لقد أعطينا نموذجنا الجديد C2S-Scale 27B مهمة: العثور على دواء يعمل بمثابة مكبر للصوت الشرطي، وهو ما من شأنه أن يعزز الإشارة المناعية فقط في بيئة “سياق مناعي إيجابي” محددة حيث توجد بالفعل مستويات منخفضة من الإنترفيرون (بروتين رئيسي للإشارة المناعية)، ولكنها غير كافية للحث على عرض المستضد من تلقاء نفسها. وهذا يتطلب مستوى من التفكير المشروط يبدو وكأنه قدرة ناشئة على نطاق واسع؛ لم تتمكن نماذجنا الأصغر من حل هذا التأثير المعتمد على السياق.
ولتحقيق ذلك، قمنا بتصميم شاشة افتراضية ذات سياق مزدوج للعثور على هذا التأثير التآزري المحدد. تتكون الشاشة الافتراضية من مرحلتين:
- السياق المناعي الإيجابي: لقد زودنا النموذج بعينات من المرضى في العالم الحقيقي مع تفاعلات سليمة مناعية للورم وإشارات إنترفيرون منخفضة المستوى.
- سياق مناعي محايد: لقد زودنا النموذج ببيانات خط الخلية المعزولة بدون سياق مناعي.
قمنا بعد ذلك بمحاكاة تأثير أكثر من 4000 دواء في كلا السياقين وطلبنا من النموذج التنبؤ بأي الأدوية ستكون فعالة فقط تعزيز عرض المستضد في السياق الأول، لتحيز الشاشة نحو الإعداد ذي الصلة بالمريض. من بين العديد من الأدوية المرشحة التي أبرزها النموذج، فإن جزءًا صغيرًا (10-30٪) من الأدوية الناجحة معروف بالفعل في الأدبيات السابقة، في حين أن الأدوية المتبقية معروفة بالفعل. ضربات مفاجئة مع عدم وجود رابط معروف مسبقًا للشاشة.
من التنبؤ إلى التحقق التجريبي
وكانت تنبؤات النموذج واضحة. لقد حددت “انقسامًا سياقيًا” ملفتًا للنظر لمثبط كيناز CK2 المسمى silmitasertib (CX-4945). تنبأ النموذج بقوة يزيد في عرض المستضد عندما تم تطبيق silmitasertib في الإعداد “السياق المناعي الإيجابي”، ولكن تأثيره ضئيل أو معدوم في الإعداد “السياق المناعي المحايد”. ما جعل هذا التنبؤ مثيرًا للغاية هو أنه كان فكرة جديدة. على الرغم من تورط CK2 في العديد من الوظائف الخلوية، بما في ذلك كمعدِّل للجهاز المناعي، إلا أنه لم يتم الإبلاغ عن تثبيط CK2 عبر silmitasertib في الأدبيات لتعزيز تعبير MHC-I بشكل صريح أو عرض المستضد. وهذا يسلط الضوء على أن النموذج كان يولد فرضية جديدة قابلة للاختبار، وليس مجرد تكرار الحقائق المعروفة.
ومع ذلك، فإن التنبؤ لا يكون ذا قيمة إلا إذا كان من الممكن التحقق من صحته في التطبيق السريري. الاختبار الحقيقي يتم أولاً في المختبر، وفي النهاية في العيادة.
بالنسبة للمرحلة التالية من مشروعنا، أخذنا هذه الفرضية إلى المختبر واختبرناها في نماذج خلايا الغدد الصم العصبية البشرية – وهو نوع من الخلايا لم يتمكن النموذج من رؤيته تمامًا أثناء التدريب. أثبتت التجارب:
- ولم يكن لعلاج الخلايا باستخدام سيلميتاسيرتيب وحده أي تأثير على عرض المستضد (MHC-I).
- وكان لعلاج الخلايا بجرعة منخفضة من الإنترفيرون وحده تأثير متواضع.
- أدى علاج الخلايا بكل من السيلميتاسيرتيب والإنترفيرون بجرعة منخفضة إلى إنتاج تضخيم ملحوظ ومتآزر لعرض المستضد.
ومن اللافت للنظر أنه في اختباراتنا المعملية، أدى الجمع بين السيلميتاسيرتيب والإنترفيرون بجرعة منخفضة إلى زيادة بنسبة 50% تقريبًا في عرض المستضد، مما يجعل الورم أكثر وضوحًا لجهاز المناعة.
النموذج في السيليكو تم تأكيد التوقع عدة مرات في المختبر. نجح C2S-Scale في تحديد مضخم جديد مشروط للإنترفيرون، وكشف عن مسار محتمل جديد لجعل الأورام “الباردة” “ساخنة”، وربما أكثر استجابة للعلاج المناعي. على الرغم من أن هذه خطوة أولى مبكرة، إلا أنها توفر قيادة قوية تم التحقق من صحتها تجريبيًا لتطوير علاجات مركبة جديدة، والتي تستخدم أدوية متعددة بشكل متضافر لتحقيق تأثير أكثر قوة.
توفر هذه النتيجة أيضًا مخططًا لنوع جديد من الاكتشافات البيولوجية. إنه يوضح أنه من خلال اتباع قوانين القياس وبناء نماذج أكبر مثل C2S-Scale 27B، يمكننا إنشاء نماذج تنبؤية للسلوك الخلوي قوية بما يكفي لتشغيل شاشات افتراضية عالية الإنتاجية، واكتشاف علم الأحياء المكيف بالسياق، وتوليد فرضيات ذات أسس بيولوجية.
تستكشف الفرق في جامعة ييل الآن الآلية التي تم الكشف عنها هنا وتختبر التنبؤات الإضافية التي يولدها الذكاء الاصطناعي في سياقات مناعية أخرى. ومع مزيد من التحقق قبل السريري والسريري، قد تكون مثل هذه الفرضيات قادرة في نهاية المطاف على تسريع الطريق إلى علاجات جديدة.
البدء باستخدام C2S-Scale 27B
نموذج C2S-Scale 27B الجديد وموارده متاحة اليوم لمجتمع البحث. نحن ندعوك لاستكشاف هذه الأدوات والبناء على عملنا ومساعدتنا على الاستمرار في ترجمة لغة الحياة.
